蒋海洪：关于器械拓展性临床试验实施管理的建议

(Jiang Haihong, associate professor of Shanghai College of health medicine, honorary senior partner of
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2020年3月20日，国家药监局会同国家卫生健康委员会联合发布《医疗器械拓展性临床试验管理规定（试行）》，允许患有危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者，可在开展临床试验的机构内使用尚未批准上市的医疗器械。

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》首次提出，“支持拓展性临床试验。对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请”。《规定》的发布，是对该《意见》相关内容的进一步回应和落实。

提高医疗器械可及性

可及性，也可称为可获得性，常用来形容获取相关产品和服务的难易程度。新修订《药品管理法》第三条明确要“保障药品的安全、有效、可及”，将“可及”与“安全有效”视为同等重要的药品管理目标。同时，新法还规定了药品附条件审批、优先审批、拓展性临床试验等与药品可及性相关的制度，这为医疗器械可及性的发展研究提供了可参考的样本。

随着我国医疗器械研发与生产实力的提升，其上市周期逐渐缩短，客观上大大提高了医疗器械的可及性。但在上市之前，患者只能通过参加临床试验获取试验用医疗器械。对于患有严重危及生命疾病的患者，如无法参加临床试验或临床试验已经结束，他们则可能丧失获得试验用医疗器械的机会，加大疾病恶化的风险。“医疗器械拓展性临床试验”的实施将为这类患者提供获取试验用医疗器械的新途径。

“拓展性临床试验”最早源自美国的“拓展性使用”（ExpandedAccess）申请，也称为“同情使用”（CompassionateUse）。美国FDA在2003年和2009年发布了同情使用指南草案，明确了同情使用的实施细则。2016年12月，美国《21世纪治愈法案》出台，并修订了《联邦食品、药品和化妆品法案》，新增第561A条专门规定了“试验用药物的同情使用要求”。不同于上市审批，同情使用主要是为了给危重病患多提供一个生命救济的机会。《规定》的出台，给危重症患者使用正在开展临床试验并初步验证有效的医疗器械提供了可能，有利于患者获得更多的用械机会并促进身体健康。

拓展性临床试验的特点

医疗器械拓展性临床试验与日常的临床试验既有联系又有区别，最大的共性在于二者都必须遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》；最大的不同在于前者适用于没有入组的受试者，是一种针对患有危及生命但尚无有效治疗手段疾病患者的补充性临床试验活动，后者针对正常入组的受试者，覆盖了更多的病患。此外，医疗器械拓展性临床试验更强调的是，使用试验用医疗器械的紧急性，且只能在开展临床试验的机构内使用。这些限制条件体现了开展医疗器械拓展性临床试验的审慎原则。

拓展性临床试验本身也是探究性评价活动的一部分，因此产生的相关数据可以用于医疗器械上市注册使用。但如果出现试验用医疗器械或与其相似的医疗器械已经获准上市、与试验用医疗器械安全有效性相当的治疗方法已在临床得到使用、试验用医疗器械申请医疗器械注册未获得批准等情形，拓展性临床试验需要自动终止。

严格保护受试者权益

参加医疗器械拓展性临床试验的受试者基本都是危重症疾病患者，抱着“有一丝希望就不放弃”的初衷接受风险度较高的临床试验，需要从制度上对他们的合法权益进行严格的保护。

从《规定》的内容看，医疗器械拓展性临床试验的启动有着严苛的条件，受试者至少要满足以下几项条件：第一，试验用医疗器械初步观察可能使患者获益；第二，患者没有其他途径参加已开展的临床试验；第三，患有危及生命但尚无有效治疗手段的疾病；第四，签订知情同意书；第五，受试者、研究者、申办者和临床试验机构签订四方协议；第六，患者自愿参加。

伦理委员会面临挑战

风险与受益的权衡是所有临床试验方案制定之初应该考量的重大问题，受益大于风险也是开展医疗器械拓展性临床试验必须遵守的基本原则。但是，受试者囿于知识与信息的限制，不可能对拓展性临床试验的风险有充分客观的认知，往往抱着“病急乱投医”的心态参与其中，这就有赖于伦理委员会、申办者以及研究者对相关安全有效性信息的详细披露和对所存风险的充分告知。

因此，为了有效控制拓展性临床试验的质量和风险，《规定》要求针对拓展性临床试验的特点增加相应管理制度和标准操作规范，并要将伦理委员会意见、拓展性临床试验方案摘要等信息进行公示，这对伦理委员会的伦理审查能力提出了直接的挑战。在拓展性临床试验中，伦理委员会享有医疗器械拓展性临床试验受益与风险分析报告、临床试验方案及相关文件的审议权以及拓展性临床试验的终止权。权力的背面就是责任，伦理委员会唯有直面挑战才能不辱使命。

对拓展性临床试验的建议

尽管《规定》已经对医疗器械拓展性临床试验的范围、启动条件、受试者权益保护、备案管理、终止情形、数据收集等事项作出了详细规定，但仍有必要颁布配套措施，进一步明确申请资料、伦理审查、知情同意、患者登记、数据使用、不良事件报告等方面的内容，避免拓展性临床试验的滥用滥批，以确保其有效申请。同时，还要明文禁止相关企业、医疗机构或研究者等利用拓展性临床试验谋取私利，从源头上保护受试者权益。

此外，要充分发挥医疗器械拓展性临床试验申办者、研究者以及医生的作用，帮助患者评估参与拓展性临床试验的必要性。作为医生，应根据患者身体状况，充分评估患者使用试验用医疗器械的风险受益比，帮助患者判断是否有必要参加拓展性临床试验。作为申办者，医疗器械生产企业则应向医生提供产品安全报告、风险分析报告等资料，辅助医生评估患者参与拓展性临床试验的必要性，以便充分保障受试者的知情同意权。在拓展性临床试验进行期间，申办者和研究者均有报告不良事件的义务。医疗器械临床试验机构应制定拓展性临床试验的标准操作规程，并与主要研究者进行充分交流，监管临床试验全过程。

有效地签署知情同意书是开展拓展性临床试验的必要前提之一，但是由于知情同意书一般为申请者预先起草且格式相对固定，即使是受试者亲自签名也难以实质保护其权益，这就使知情同意书的签署沦为一种“走过场”的表面形式。鉴于此，在签署知情同意书之前，需要为参与拓展性临床试验的患者建立多重保障，例如要求受试者与研究者在签署知情同意书前保持多次沟通，确保受试者对自身情况、拓展性临床试验的风险有具体充分的了解。另外，如有必要，也可鼓励受试者直系亲属补充签署相应的知情同意书，这样可以促使相关利害关系人更加客观地看待拓展性临床试验产生的后果，对可能承担的责任和风险有充分的认知，以避免后续法律纠纷的产生。